farmacoterapia, insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) define el síndrome clínico que producido cuando el corazón no puede bombear sangre suficiente para cubrir las necesidades metabólicas del cuerpo. La insuficiencia cardíaca puede producirse por procesos que afectan el pericardio, las válvulas cardíacas, la circulación coronaria o el miocardio. Entre ellas, la causa más frecuente de la IC crónica es la disfunción miocárdica, que se conoce como insuficiencia miocárdica. La insuficiencia miocárdica se divide en dos tipos generales, disfunción sistólica y disfunción diastólica, reflejando las alteraciones dominantes de la contracción y relajación, respectivamente. Los sujetos que tienen insuficiencia miocárdica pueden tener una IC sintomática o una disfunción ventricular asintomática.
En su uso habitual, la IC se refiere al síndrome crónico, o IC crónica. El adjetivo “congestiva” no debe usarse junto a IC, ya que muchos pacientes con IC que reciben un tratamiento médico moderno no manifiestan síntomas o signos congestivos. Por el contrario, los síntomas de IC suelen relacionarse con una alteración de la tolerancia al ejercicio con o sin síntomas relacionados con la sobrecarga de líquidos. Los síntomas de intolerancia al ejercicio se evalúan habitualmente mediante la clasificación funcional de la New York Herat Association (NYHA), en la cual:
I = sin síntomas.
II = síntomas con niveles de actividad moderada o importantes.
III= síntomas con actividad leve.
IV= síntomas en reposo.
Debido a la elevada prevalencia (aproximadamente, el 2% de la población adulta, el riesgo vital para hombres o mujeres es del 20%) y a las hospitalizaciones frecuentes, el síndrome clínico de IC es uno de los problemas médicos más costosos de Estados Unidos. A pesar de las mejoras introducidas en el tratamiento de la IC desde comienzos de la década de 1980, como la disponibilidad general del trasplante cardíaco y un mejor tratamiento médico, tras el comienzo de los síntomas la evolución clínica sigue caracterizándose por una mortalidad y morbilidad elevadas y por la progresión de los síntomas. Por ejemplo, la mortalidad anualizada (porcentaje) y las tasas de hospitalización (número de hospitalizaciones por paciente y año) en los grupos que reciben tratamiento activo alcanzan cifras entre el 5% y el 9% y 0,3 y 0,4, respectivamente, en las clases II y III y 14% al 18% y 0,6 a 0,8 en las clases III y IV de IC. Además, la IC es el único trastorno cardiovascular cuya prevalencia está creciendo, y como la prevalencia está directamente relacionada con la edad, la incidencia y prevalencia de la IC continuarán aumentando a juzgar por los datos demográficos poblacionales. En estos momentos, 4,5 millones de pacientes tienen IC en Estados Unidos, más al menos otra cantidad similar de sujetos que tienen una disfunción ventricular izquierda asintomática. En el 2050, el número de sujetos que tendrá IC sintomática aumentará hasta más de 7 millones, según el aumento del número de personas mayores de 65 años en los cuales la prevalencia de IC es del 6%.

Fisiopatología de la insuficiencia cardíacaa debida a miocardiopatías dilatadas primarias o secundarias

Limitamos el comentario a la miocardiopatía dilatada primaria y secundarias, causa de la mayoría de las IC, y su relación con el tratamiento médico. Antes recogíamos un comentario más detallado sobre la fisiopatología de la insuficiencia miocárdica. La IC causada por una pericardiopatía, una cardiopatía valvular y la cardiopatía isquémica se comenta en los capítulos correspondientes.
Hay dos procesos interrelacionados, el remodelado de la cámara y la disfunción miocárdica sistólica, que tienen papeles fundamentales en el desarrollo y progresión de la miocardiopatía dilatada primaria y secundaria. Aunque ambos son efectos de cambios en los miocitos cardíacos, también participan los cambios del intersticio. En el proceso de remodelado los miocitos cardíacos son más grandes, sin que se produzca un incremento proporcional del diámetro transverso (incremento del diámetro de la cámara sin el aumento del grosor de la pared). Uno de los factores que contribuyen al proceso celular y al remodelado de la cámara es la activación de los “mecanismos compensadores”, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso adrenérgico. Aunque el proceso de remodelado aumenta el número de elementos contráctiles a medida que se depositan nuevos sárcomeros en serie, según la ley de Laplace se producirá un incremento importante de la tensión diastólica de la pared. Además, el miocito cardíaco alargado y remodelado tiene mala capacidad contráctil, en parte por la activación de un programa génico “fetal” que puede causar directamente la disfunción contráctil. El resultado final de estos procesos es una cámara ventricular dilatada que se contrae mal y que, llegada a cierto punto, ya no puede sustentar correctamente las necesidades circulatorias de la vida cotidiana. Estos procesos son progresivos en la mayoría de los casos de IC crónica establecida y la velocidad y grado de esta progresión están directamente relacionadas con el pronóstico, motivo por el cual tratamos la IC, para inhibir la disfunción sistólica y el remodelado.

Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca: determinación de la etiología y el pronóstico

Uno de los principales problemas de la insuficiencia cardíaca es su diagnóstico inicial, ya que los primeros síntomas se confunden con otros problemas médicos como asma bronquial, EPOC, neumonía y otros problemas pulmonares y no pulmonares. La falta de sensibilidad y especificidad de los signos y síntomas de la IC está documentada y es frecuente que sea el radiólogo quien establece el diagnóstico inicial cuando estudia una radiografía de tórax en la que se ve el edema de pulmón y la cardiomegalia. Se desarrollaron medios alternativos que permiten el diagnóstico inicial de la IC, como los análisis de sangre en la cama del enfermo. Dos de estas pruebas, el péptido natriurético cerebral (BNP) y el pro-BNP N-terminal, mejoran la exactitud del diagnóstico de IC en un entorno de cuidados de urgencia. Estas pruebas mejoran la sensibilidad del diagnóstico de IC, al mismo tiempo que se reducen los costes al limitar el número de ecocardiogramas diagnósticos innecesarios.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda de nueva aparición

INSUFICIENCIA CARDÍACA TRANSITORIA
(El tratamiento de los episodios de descompensación aguda en pacientes con IC crónica se comenta más adelante). Lo más frecuente es encontrar la IC crónica en forma de disfunción miocárdica sintomática, pero también puede ser aguda y no superpuesta a una disfunción crónica de la bomba. Tales manifestaciones pueden presentarse en el postoperatorio después de la cirugía cardíaca, en el marco de una lesión cerebral grave, secundarias a lesiones isquémicas o después del inicio brusco de un proceso inflamatorio o de cualquier mecanismo fisiopatológico que produzca rápidamente una lesión miocárdica. El mecanismo fisiopatológico general implicado es o bien un “aturdimiento” del miocardio funcionante o bien una pérdida brusca del tejido funcionante que se produce antes de que los mecanismos compensadores puedan estabilizar la función. En ambas situaciones la función miocárdica es adecuada para mantener la circulación una vez que se produzca la recuperación y, en el caso de los mecanismos que inducen aturdimiento, como una circulación extracorpórea, otras lesiones isquémicas y una lesión cerebral grave (en donde el aturdimiento podría estar relacionado con la liberación masiva de catecolaminas), la función miocárdica puede ser completamente normal tras la recuperación.
El tratamiento de los episodios de IC aguda causada por un proceso evanescente que deprime la función miocárdica consiste en diuréticos, apoyo de la función de bomba con inotropos positivos o, si es muy grave, usar dispositivos mecánicos hasta el punto necesario para conseguir la perfusión adecuada de los órganos fundamentales. Una vez recuperada la función es posible que no se necesite otro tratamiento. En caso de isquemia causada por una enfermedad arterial coronaria u otro mecanismo que pueda persistir provocando problemas recurrentes, el objetivo del tratamiento es actuar sobre el proceso subyacente. En la sección sobre el tratamiento de la IC crónica descompensada se recogen otros detalles sobre el tratamiento de la insuficiencia miocárdica transitoria.

INSUFICIENCIA CARDÍACA PERSISTENTE DE NUEVA GENERACIÓN
La manifestación más frecuente de la IC aguda de nueva aparición es la superposición en un proceso crónico que previamente se mantenía subclínico y en el cual la función miocárdica se mantiene por sus mecanismos compensadores. En consecuencia, la mayoría de los episodios de IC de nueva aparición son realmente el primer episodio de descompensación, igual que ocurre en la IC crónica establecida.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca crónica debida a disfunción sistólica

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA DEBIDA A DISFUNCIÓN SISTÓLICA
El tratamiento farmacológico de la IC crónica se comprende mejor si se clasifica la población de pacientes en cuatro grupos. Este sistema de clasificación de “estadios de la IC” refleja la situación sintomática media de los pacientes, dado que éstos se desplazan de una clase de la NYHA a otra dentro de los grupos de cada estadio y no es igual que la clasificación de estadios del Grupo de Trabajo de la ACC/AHA, que comienza definiendo a un paciente en estadio A como un paciente en riesgo sin IC ni disfunción miocárdica. En general, la situación sintomática media está directamente relacionada con la frecuencia de hospitalizaciones y con el riesgo de mortalidad. Las diferencias importantes entre la clasificación de la IC ordenada por estadios y las clases funcionales de la NYHA son que la clasificación del estadio 1) comienza con un cierto nivel de discapacidad frente a una situación asintomática, 2) termina con un nivel de discapacidad más avanzado de lo que refleja la categoría IV de la NYHA y 3) reconoce la realidad de que los pacientes con IC se desplazan habitualmente de un nivel de síntomas a otro, por ejemplo, mostrando habitualmente síntomas de la clase III que transitoriamente aumentan hasta la clase IV, dependiendo del tratamiento médico y de otros factores.
Los objetivos de tratamiento de la IC crónica son 1) aliviar los síntomas y mejorar la capacidad funcional; 2) reducir la discapacidad y las hospitalizaciones , 3) retardar la progresión o revertir el remodelado y la disfunción miocárdica , y 4 reducir la mortalidad. Dependiendo del estadio de la IC en cada paciente será más importante cumplir unos u otros objetivos y determinar el tipo de fármaco que se debe desarrollar o usar una vez que se ha establecido la eficacia y la seguridad.
ESTADIO 1 (DISFUNCIÓN MIOCÁRDICA SIN INSUFICIENCIA CARDÍACA O CON INSUFICIENCIA CARDÍACA LEVE, SÍNTOMAS DE CLASE I/II DE LA NYHA).
Como sucede en cualquier proceso crónico, la forma más eficaz de abordar el problema de la IC es tratarlo precozmente, antes de que se desarrolle un daño irreversible. Los objetivos de tratamiento de la IC en estadio 1 son prevenir la progresión de un proceso fisiopatológico subyacente de remodelado y disfunción y, de ese modo, prevenir la progresión de la enfermedad y el desarrollo manifiesto del síndrome de IC. No obstante, actualmente sólo hay algunos datos que apoyen esta creencia comúnmente aceptada. El IECA enalapril reduce la probabilidad de desarrollar una IC franca en un 37%.
Aunque el bloqueo betaadrenérgico reduce la mortalidad en la IC en estadio 1, hasta la fecha, no se ha estudiado ningún betabloqueante en esta indicación.
ESTADIO 2 (INSUFICIENCIA CARDÍACA LEVE O MODERADA, SÍNTOMAS DE CLASE II/III DE LA NYHA).
Éste es el estadio de la IC en el que se obtiene la mayoría de los datos de estudios clínicos, por la prevalencia y por la estabilidad relativa de estos pacientes. En consecuencia, las recomendaciones del tratamiento médico de la IC en estadio II o III pueden darse con un grado importante de certeza. Los objetivos del tratamiento de este estadio son similares a los del estadio 1, centrados en la reversión o prevención de la progresión del remodelado y de la disfunción porque aún es posible la reversión del fenotipo de miocardiopatía dilatada. Mientras se atenúa o revierte el remodelado o la disfunción se irán consiguiendo los demás objetivos del tratamiento, y todos ellos son importantes en la IC en estadio 2.
Los IECA y los betabloqueantes reducen la mortalidad y las hospitalizaciones en pacientes con IC en estadio 2. Los IECA también mejoran los síntomas y tienden a mejorar la capacidad funcional en este estadio, mientras que los betabloqueantes consiguieron resultados variables sobre los síntomas y la capacidad funcional. Los ARA II reducen el criterio de valoración combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC cuando se administran añadidos a un IECA en pacientes en estadio 2 con presión arterial conservada (presión arterial sistólica media > 120 mm Hg), principalmente reduciendo las hospitalizaciones por IC. No obstante, se encontró un aumento de la mortalidad en pacientes tratados con el ARA valsartán añadido a un IECA y un betabloqueante. Sin embargo, los ARA II reducen eficazmente la mortalidad y morbilidad por IC en pacientes que no toleran los IECAs.
En general, el uso de digoxina mejora los síntomas y la capacidad funcional en pacientes en ritmo sinusal con IC leve o moderada, reduciendo ligeramente las hospitalizaciones pero no la mortalidad. Otros fármacos inotropos positivos no aprobados también mejoran la capacidad funcional, pero se ha relacionado el uso de otros fármacos inotropos positivos distintos de digoxina con aumento de la mortalidad cuando se usan crónicamente en la IC y no está claro si otros tratamientos más modernos, como la administración en dosis bajas o la combinación con betabloqueantes mitigarán estos efectos adversos.
Si se usa digoxina las concentraciones séricas valle deben mantenerse en 1 ng/ml o menores, ya que las concentraciones superiores se asocian a un aumento de la mortalidad. El mantenimiento de unas concentraciones bajas de digoxina también mitiga los acontecimientos adversos en mujeres, ya que se consiguen concentraciones más altas en relación con los menores volúmenes de distribución comparados con los varones tratados con las mismas dosis fijas.
Los diuréticos de asa son uno de los pilares del tratamiento de la IC sintomática a partir del estadio 2. los objetivos del tratamiento diurético consisten en reducir los síntomas congestivos, reducir la tensión parietal y atenuar la señalización peligrosa de los mecanismos de remodelado y disfunción. En el estadio 2 suele ser suficiente con un diurético del asa solo junto al tratamiento sustitutivo de potasio para mantener sus concentraciones séricas en el intervalo normal. Los diuréticos deben usarse junto a la restricción de sal en la dieta, evitando inicialmente añadir sal y después los alimentos preparados con sal, como los productos enlatados y los alimentos procesados. La espironolactona, diurético ahorrador mínimo de K+ junto a un antagonista de aldosterona, reducen la mortalidad en el grado 3, y la eplerenona, un antagonista de la aldosterona más moderno, después del infarto de miocardio, demuestra que la inhibición de aldosterona añadida a un IECA reduce eficazmente la mortalidad y morbilidad de la IC en estadio 2.
En resumen, en el estadio 2 se deben de dar: un IECA, un betabloqueante, un diurético y restricción de sodio; el uso de digoxina es opcional. Si no se tolerase un IECA, normalmente por tos, puede administrarse un ARA. Si la presión arterial está conservada (->120 mm Hg) se puede añadir un ARA a un IECA, ó un IECA y un betabloqueante. Para resucir la presión arterial se añadirá con precaución un ARA, en particular añadido a un betabloqueante y a un IECA. Otra opción consiste en añadir un antagonista de aldosterona a un IECA y a un betabloqueante, aunque su uso en la IC en estadio 2 aun no se puede apoyar en datos obtenidos en estudios clínicos.
ESTADIO 3 (INSUFICIENCIA CARDÍACA AVANZADA, SÍNTOMAS DE CLASE III/IV DE LA NYHA).
En la IC en estadio 3 la tasa de hospitalización y la mortalidad aumentan considerablemente. En consecuencia, el principal objetivo del tratamiento en la IC avanzada en estadio 3 consiste en reducir la probabilidad de hospitalización y mortalidad relacionadas con la IC, efectos en los que se ha demostrado la eficacia de los IECA y el antagonista de aldosterona espironolactona. Los betabloqueantes, que son cuantitativamente más eficaces que los IECA en la IC en estadio 2, son menos eficaces sobre la mortalidad y las hospitalizaciones en la IC avanzada, pero pueden ser útiles si se seleccionan para los pacientes con IC avanzada y disfunción ventricular izquierda grave (fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] <0,25) (compensados sin sobrecarga de líquidos), con una reducción anualizada de la mortalidad del orden del 30% al 40%.
En cuanto al alivio de los síntomas y la mejoría de la capacidad funcional de los pacientes en estadio 3, los inhibidores del SRAA, los diuréticos y quizás los fármacos inotropos positivos han tenido algún éxito en los estudios clínicos controlados. En cuanto a los diuréticos, en la IC en estadio 3 a menudo es necesario añadir el potente diurético tiazídico metolazona más un compuesto ahorrador de K+ (espironolactona si se tolera) para controlar la retención de líquidos, intensificando la restricción de sal en la dieta. Los inotropos en esta población de pacientes no prolongan la supervivencia, pero actualmente se están evaluando otros abordajes prometedores con la combinación betabloqueantes-inotropos en dosis bajas.
ESTADIO 4 (INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE, SÍNTOMAS DE CLASE III/IV DE LA NYHA CON DESOMPENSACIÓN FRECUENTE O MANTENIDA).
Cuando se progresa a un estadio 4, es decir, IC grave a pesar de un tratamiento óptimo, los objetivos del tratamiento cambian para incluir la paliación de los síntomas , reducir las tasas de hospitalización y, en los casos elegibles, servir de puente hasta el trasplanet cardíaco, en general, en este estadio ya no es posible revertir los procesos biológicos intrínsecos de remodelado y disfunción. El único tratamiento eficaz para reducir la mortalidad en este estadio de la IC es la inhibición de la ECA, pero cuando los sujetos alcanzan una IC en estadio 4 la posibilidad de rescate con el tratamiento médico es realmente remota a pesar de su uso.
Los inotropos positivos no glucósidos parecen salvar las vidas de sujetos que se descompensan periódicamente con un shock incipiente o manifiesto. Actualmente no hay fármacos inotropos positivos de uso oral aprobados para la paliación de la IC avanzada, pero los fármacos en investigación son tan prometedores como para iniciar estudios clínicos en fase II en esta indicación.
Hasta que exista un fármaco por vía oral, el tratamiento estándar de la paliación de una IC avanzada seguirá consistiendo en la administración intermitente o continua de inotropos por vía intravenosa como dobutamina, milrinona, enoximona o levosimendan.
RESUMEN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS CONTROLADOS CON PLACEBO EN FASE III QUE MIDEN LA MORTALIDAD COMO PRINCIPAL CRITERIO DE VALORACIÓN
A medida que van apareciendo tratamientos satisfactorios se realiza la siguiente generación de estudios clínicos sobre la base de ese tratamiento y, en consecuencia, cualquier señal de eficacia se detecta como algo añadido al tratamiento de fondo. Al añadir las reducciones del riesgo que se indican en estas tablas se puede estimar el grado acumulado de reducción de la mortalidad (“reducción combinada de la mortalidad”) con referencia al placebo. Sólo se calcula la reducción no acumulada del riesgo en los tratamientos que han producido una reducción significativa de la mortalidad. Comparados con placebo, 12 meses de tratamiento con IECAs producen una reducción media de la mortalidad del 17%. Los betabloqueantes, cuyos estudios se realizaron sobre la base de los inhibidores de la ECA, redujeron aún más la mortalidad, con una media del 32%, con los cual la reducción acumulada de la mortalidad con respecto al placebo es del 44%. Espironolactona, que también se evaluó sobre la base de los IECAs, produce una reducción de la mortalidad del 25% y una reducción acumulada del 38%.

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca crónica debida a disfunción diastólica

Hasta el 30%-50% de los casos con IC sintomática tienen función diastólica en lugar de sistólica. La disfunción diastólica es más frecuente en mujeres y en ancianos, y en este último grupo es la forma dominante de IC. Otros factores de riesgo de disfunción diastólica son los antecedentes de hipertensión y de diabetes mellitus. Los pacientes con disfunción diastólica como causa principal de la IC tienen un pronóstico mejor que los controles con disfunción sistólica. La disfunción predominantemente diastólica en un paciente más joven (9’0 latidos/min) se pueden usar betabloqueantes para disminuir la frecuencia cardíaca y prolongar el tiempo de llenado y pueden ser necesarios betabloqueantes o amiodarona para controlar y prevenir arritmias supraventriculares. Por último, se ha demostrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDEI) mejoran la función diastólica en el entorno agudo, pero no hay estudios clínicos controlados con estos fármacos en el tratamiento crónico.

Tratamiento farmacológico adyuvante

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
En general, el tratamiento antiarrítmico de la IC se reserva para las arritmias sintomáticas o para el control de la respuesta ventricular ante una fibrilación auricular. En la disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio, los antiarrítmicos de tipo 1 (como los bloqueantes de los canales del sodio) aumentan la mortalidad cuando se utilizan para suprimir las contracciones ventriculares prematuras. Estos fármacos de tipo 1 tienen efectos negativos en la disfunción ventricular izquierda y arritmias ventriculares documentadas con Holter o taquicardia ventricular inducible mantenida. El fármaco más eficaz es el sotalol, un betabloqueante con propiedades antiarrítmicas de tipo III.
Amiodarona es el antiarrítmico con evaluación más exhaustiva en la IC o disfunción ventricular izquierda. Igual que sotalol, amiodarona es un antiarrítmico de tipo III con propiedades antiadrenérgicas. En la IC o disfunción ventricular izquierda asintomática, amiodarona se asocia a una reducción de la mortalidad o a un efecto equivalente al del placebo. En otras palabras, amiodarona es el único antiarrítmico que parece seguro en la disfunción ventricular izquierda e IC. No obstante, amiodarona tiene efectos secundarios pulmonares, tiroideos, hepáticos y de otro tipo, y su uso se debe acompañar de una vigilancia minuciosa de los mismos. Además, como sucede con todos los antiarrítmicos, amiodarona tiene efectos inotropos negativos y puede ser mal tolerada en la IC avanzada.
El tratamiento de las arritmias ha evolucionado hasta lograrse la ablación con catéter y los desfibriladores implantables. Más adelante se comentan las indicaciones actuales del tratamiento con dispositivos de las arritmias ventriculares.

ANTICOAGULACIÓN
El uso de warfarina en el ritmo sinusal y la disfunción izquierda grave es un tema que plantea grande controversias. El riesgo de tromboembolia arterial, principalmente ictus, varía entre 0,9 y 5,5 por 100 pacientes año. Como warfarina reduce las tromboembolias y el riesgo de ictus en la FA, es lógico pensar que sus beneficios se ampliarían a los sujetos con disfunción ventricular izquierda grave. Este beneficio sería real en las miocardiopatías no isquémicas , que se asocian a una incidencia elevada de trombos ventriculares izquierdos. En un pequeño número de estudios se confirma el beneficio de la anticoagulación oral. Según estos datos, muchos centros utilizan sistemáticamente los anticoagulantes en la disfunción ventricular izquierda moderada o grave sin contraindicaciones, pero la anticoagulación con warfarina no carece de riesgos y debe monitorizarse minuciosamente. En la IC crónica puede establecerse una indicación firme de anticoagulación en la FA, en trombos conocidos en el ventrículo izquierdo y en los antecedentes de episodios tromboembólicos. La anticoagulación en la disfunción ventricular izquierda con ritmo sinusal normal es opcional , siendo éste un aspecto que debe confirmarse en los estudios clínicos en curso.

Tratamiento con dispositivos

CARDIOVERSORES DESFIBRILADORES IMPLANTABLES
Los cardioversores desfibriladores implantables (DAI) son ahora el tratamiento de elección en pacientes con disfunción ventricular izquierda que han sobrevivido a una muerte cardíaca súbita, que tienen taquicardia ventricular mantenida sintomática, taquicardia ventricular no mantenida y asintomática pero inducible o una miocardiopatía isquémica con una FEVI menor del 30%. El beneficio de la implantación de un DAI fue más llamativo en pacientes con un QRS más ancho de 0,12 segundos.

ESTIMULACIÓN BIVENTRICULAR
Uno de los aspectos recientes más interesantes en la IC es la idea de que la estimulación ventricular izquierda o la biventricular puede ser favorable en un subgrupo de sujetos con retraso de la conducción intraventricular , que pueden ser hasta el 15%-30% de los casos con disfunción ventricular izquierda avanzada. La estrategia de estimulación biventricular se basa en que la mayoría de los casos que tienen retraso de la conducción intraventricular tienen una contracción asíncrona ventricular izquierda que reduce el rendimiento ventricular y afecta negativamente a la energía miocárdica. No hay duda de que, en el entorno agudo, la estimulación biventricular o ventricular izquierda mejora la relación entre el incremento de la presión (dP/dT) y la fracción de eyección, el índice cardíaco y la energía miocárdica al sincronizar la contracción ventricular izquierda. Estos efectos favorables sobre la función miocárdica contribuyen a la reducción de la activación neurohormonal a corto plazo y de mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida en un período de meses. Además, la mejoría de la función sistólica que se comenta anteriormente se traduce a los 6 meses en una reversión del remodelado, con un incremento importante de la fracción de eyección y la reducción del tamaño ventricular izquierdo.

DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA VENTRICULAR
Los dispositivos de asistencia ventricular han aparecido como un posible tratamiento de la IC crónica, más allá de su papel tradicional como puente hasta el trasplante. Los pacientes asignados al dispositivo de asistencia alcanzan una reducción del 48% en el criterio de muerte por cualquier causa, así como una mejor calidad de vida. Por desgracia, la supervivencia a largo plazo con este dispositivo aún es mala (1 año, 52%, y 2 años, 25%) y la frecuencia de acontecimientos adversos como hemorragias, infecciones o disfunción neurológica graves también fue 2,35 veces mayor que la observada en el grupo que recibió tratamiento médico. A pesar de estas limitaciones, es probable que los dispositivos de asistencia ventricular izquierda tengan un papel cada vez mayor en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con IC muy avanzada.
Otros dispositivos
Hay otros dispositivos en desarrollo que pueden ser útiles en el tratamiento de la IC. Por ejemplo, la contrapulsación neumática externa, que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la angina, puede ser útil en el tratamiento de la IC. Uno de los abordajes más interesantes que previenen el remodelado progresivo es un dispositivo (el dispositivo “Acorn”) que previene físicamente la dilatación ventricular en modelos animales. Claramente, dispositivos de varios tipos irán contribuyendo al tratamiento de la IC en el futuro.

Tratamiento quirúrgico

TRASPLANTE CARDÍACO
Este procedimiento fue el primer tratamiento definitivo desarrollado en la IC, es decir, el primer tratamiento que redujo la mortalidad. El tratamiento es tan satisfactorio en un estadio avanzado o grave, en la IC en estadio 3 o 4, que hasta este momento no hay justificación ética para realizar estudios controlados. La supervivencia después del trasplante es mejor que la del tratamiento farmacológico o farmacológico + tratamiento con dispositivos. No obstante, la supervivencia con la combinación del tratamiento farmacológico y del tratamiento con dispositivos está mejorando, y con una nueva mejora será el rival del trasplante para pacientes en estadio 3 o mayor.
La principal limitación del trasplante cardíaco no es la eficacia ni la seguridad, sino el aporte limitado de donantes disponibles para aplicar este tratamiento. Menos del 10% de los casos que se podrían beneficiar del trasplante cardíaco pueden recibirlo realmente. En consecuencia, el trasplante queda reservado para aquellos sujetos que hayan alcanzado una IC en estadio 4 o un estadio 3 tardío y que estén progresando a pesar de que el tratamiento médico sea satisfactorio.

INJERTO DE DERIVACIÓN ARTERIAL CORONARIA
El empleo de un injerto de derivación arterial coronaria (IDAC) es mejor que el tratamiento médico desde el punto de vista de la supervivencia en sujetos con enfermedad arterial coronaria sintomática de tres vasos y una FEV1 discretamente reducida. En los últimos años se ha ampliado el beneficio del IDAC a pacientes con FEVI menores de 0,35, el valor umbral del estudio CASS. En muchos centros se ha ampliado con éxito el tratamiento con IDAC a sujetos con IC en estadio 3 y FEV1 menor de 0,3, pero en ningún estudio clínico controlado de gran tamaño se ha comparado el IDAC con un tratamiento médico estándar recomendado actualmente, como los betabloqueantes.

RECONSTRUCCIÓN DE LA VÁLVULA MITRAL EN LA DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA
La insuficiencia mitral se produce en mayor o menor grado en el ventrículo dilatado y remodelado. En la última década se han aplicado método quirúrgicos para corregir la insuficiencia mitral sin sustitución valvular en el ventrículo remodelado e insuficiente, con una mortalidad quirúrgica baja y unos resultados clínicos precoces impresionantes. No obstante, en ningún estudio aleatorizado , prospectivo y controlado se ha comparado la reconstrucción de la válvula mitral con el mejor tratamiento médico disponible , que por sí mismo puede revertir el remodelado en pacientes con insuficiencia mitral. En consecuencia, no está del todo claro el papel de la reconstrucción de la válvula mitral en el marco del remodeledo e insuficiencia mitral y, en estos momentos, debe quedar reservada, conservadoramete, para aquellos casos de insuficiencia mitral grave en los que esté parcialmente conservada la función ventricular izquierda, es decir, con una fracción de eyección mayor de 0,30.

Tratamiento de los episodios de descompensación aguda

Las manifestaciones agudas de la IC pueden verse como un cuadro de nuevo inicio o en sujetos con una IC crónica ya establecida. El tratamiento de los episodios agudos de IC es similar en ambos casos, excepto porque en los casos nuevos debe hacerse el estudio diagnóstico que permita establecer el tratamiento definitivo. Como se pueden aplicar muchas modalidades terapéuticas en los episodios de IC aguda, el comentario siguiente analiza por separado los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
En general, el tratamiento comienza con diuréticos por vía intravenosa, que en sujetos que tienen una perfusión orgánica adecuada a menudo es suficiente para producir una diuresis acompañada por un descenso brusco de la precarga y alivio de los síntomas relacionados con el edema de pulmón. Sin la perfusión periférica está comprometida o si no se consigue la diuresis, se puede añadir dobutamina por vía intravenosa, un agonista inotropo beta/alfaadrenérgico que aumenta el gasto cardíaco sin un descenso sustancial de la precarga o de la presión arterial o nesiritide (BNP), un vasodilatador , a través de una vía periférica asegurada. También se puede usar un PDEI como milrinona o enoximona en la IC descompensada, pero no se debe administrar sin monitorización de la presión arterial pulmonar pulmonar a menos que se esté seguro que la presión de llenado ventricular izquierda es elevada (>15 mm Hg). La razón de esta precaución es que los PDEI son unos venodilatadores tan potentes que hacen caer la precarga hasta niveles indeseablemente bajos en pacientes cuya presión de llenado es normal o baja. Por último, en los sujetos descompensados que aún reciben betabloqueantes, el tratamiento de elección es un PDEI y no un betabloqueante, ya que los PDEI retienen toda su actividad, o incluso la aumentan, en presencia del bloqueo beta.
Si la situación no se ha estabilizado, está indicado añadir soporte inotropo con o sin reducción suplementaria de la poscarga, con catéter de monitorización en la arteria pulmonar. La combinación de dobutamina y un PDEI tiene efectos aditivos sobre el gasto cardíaco y, gracias al PDEI, reducirá las presiones de llenado en la arteria pulmonar y en el ventrículo izquierdo. Este último efecto proporcionará una descarga muy bienvenida del ventrículo derecho, dado que una presión arterial pulmonar tan elevada produce una disfución ventricular derecha limitante en algunos casos.
Una vez administrado el tratamiento inotropo óptimo, se pueden añadir vasodilatadores cuando la resistencia vascular sistémica o pulmonar sea anormalmente elevada. Los vasodilatadores como nitroprusiato o nitroglicerina pueden usarse en lugar de un fármaco inotropo positivo, en particular en pacientes con una resistencia vascular sistémica más elevada. Como vasodilatador, nesiritide tiene una propiedad única de aumentar preferentemente el flujo sanguíneo renal y, en teoría, puede ser útil en presencia de un compromiso de la función renal; no obstante, la administración de nesiritide también puede precipitar la insuficiencia renal y debe usarse con precaución en ese caso.
Por último, cuando la presión arterial es tan baja que se compromete la perfusión renal se puede añadir dopamina para aumentar la presión de perfusión y el flujo sanguíneo renal gracias a sus propiedades alfaadrenérgicas y dopaminérgicas. No obstante, dopamina no debe considerarse un fármaco inotropo positivo eficaz porque la mayor parte de su efecto betaagonista parcial está mediado por la liberación de noradrenlina, lo que provoca taquifilaxia en las 12 horas siguientes a su administración.

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
En general, el tratamiento no farmacológico se usa sólo si el tratamiento farmacológico no consigue estabilizar al pacientes. Aunque nunca se demostró su eficacia en un estudio clínico controlado, el uso de la bomba de balón intraaórtico (IABP) aumenta modestamente el gasto cardíaco a la vez que se eleva la presión de perfusión coronaria eficaz. Esta ventaja y la facilidad de uso de este dispositivo le convierte en un adyuvante atractivo en la insuficiencia cardíaca que aparece en el contexto de la isquemia. La IABP también es útil en la insuficiencia cardíaca no isquémica, pero tiene contraindicaciones como la insuficiencia aórtica significativa y la vasculopatía periférica grave. Si no se estabiliza al paciente con el tratamiento farmacológico más la IABP se puede usar un dispositivo de asistencia ventricular en casos seleccionados.
Debido al éxito del tratamiento del infarto de miocardio con angioplastia primaria o implantación de una endoprótesis, las técnicas intervensionistas coronarias percutáneas adquirieron un papel fundamental en el tratamiento de la causa más frecuente de la IC aguda de nueva aparición que aparece en el marco de un infarto de miocardio. En general, el objetivo primario del tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el marco del infarto es esrablecer y mantener la permeabilidad de la arteria infartada de la forma más rápida y eficiente posible. El laboratorio de cataterismo también es el entorno ideal para iniciar el tratamiento adyuvante con la IABP, ventilación mecánica y soporte farmacológico óptimo mediante la monitorización hemodinámica. Otras técnicas que se pueden aplicar en el laboratorio de cateterismo para el tratamiento de la IC aguda son la pericardiocentesis en caso de taponamiento y el alivio de la estenosis mitral grave mediante valvuloplastia con balón.
Alguna vez se necesita una cirugía cardíaca urgente para el tratamiento de la IC aguda con procedimientos como un IDAC en los trastornos isquémicos agudos por enfermedad de la arteria coronaria principal izquierda o en pacientes en los que la intervención coronaria percutánea no es una opción técnica, la cirugía aguda de las válvulas aórtica o mitral y, raramente, el trasplante. En general, no es ni deseable ni viable realizar un trasplante cardíaco durante la descompensación de una IC inicial.

Estrategias terapéuticas

CENTROS DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
El número de opciones terapéuticas aplicables a los pacientes con IC es muy amplio y el acceso a los fármacos o a los procedimientos complejos (como el trasplante) está limitado a los centros especializados. Pero el número absoluto de pacientes con IC indica que los médicos de atención primaria seguirán atendiendo a estos pacientes, pero es probable que los centros especializados tengan un papel cada vez mayor a medida que los tratamientos vayan siendo más complicados.

CENTROS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
Un número importante de pacientes con IC, no está recibiendo el tratamiento óptimo con los medicamentos que están claramente indicados, y mucho menos recibiendo las opciones de tratamiento más intensivo, como son algunos de los métodos quirúrgicos y dispositivos que hemos comentado anteriormente. Se estima que el porcentaje de pacientes con IC que reciben tratamiento en Estados Unidos con IECA varía entre el 50% y el 71%, mientras debería ser mayor del 90%. En cuanto a los betabloqueantes, los resultados son aún peores, estimándose que el 25% de la población con IC recibe este tratamiento frente al dato ideal de más del 60%. El tratamiento médico inadecuado va más allá del uso correcto de IECAs o betabloqueantes y también incluye la imposibilidad de seguir una dieta baja en sal, el uso inadecuado de los diuréticos, la incapacidad de matener las concentraciones de digoxina por debajo de 1,0 ng/ml, un seguimiento en plazos inadecuados y muchos otros factores.
La imposibilidad de administrar el tratamiento médico óptimo a los pacientes con IC es multifactorial. Como sucede con otras enfermedades, el tratamiento óptimo incluye un personal sanitario que conozca y pueda comunicar ese conocimiento, un sistema que garantice que el paciente haya recibido y entendido ese conocimiento y un sistema que favorezca el seguimiento del tratamiento recomendado y el cumplimiento del paciente. La avanzada edad de muchos pacientes con IC y la naturaleza incapacitante del síndrome de la IC son retos particulares para los cuidadores. No obstante, muchos de los retos que plantea el tratamiento óptimo se pueden cumplir utilizando unas consulta especializada en la que médicos y enfermeras administren y garanticen el tratamiento. Esta forma de tratar la enfermedad reduce las hospitalizaciones y aumenta el porcentaje de casos que reciben el tratamiento ideal, un tratamiento según recomienden las normas. El resultado final es la reducción de los costes del tratamiento de la IC y, probablemente, una supervivencia mejor.
El mayor reto para esta solución evidente al tratamiento de la IC es cómo mantener el personal adicional necesario para este modelo de tratamiento de la enfermedad. Es sabio seguir un procedimiento de reducción de costes. Es posible que se adopte este modelo en relación directa con la disponibilidad del soporte financiero que, a su vez, depende del sistema sanitario.

Ejercicio

Ya no se prescribe el reposo en cama como tratamiento de la IC y, de hecho, ahora parece que el ejercicio es un tratamiento prometedor. Un ejercicio programado aumenta la capacidad funcional de los pacientes con IC, pero resulta sorprendente que el ejercicio mejore otros aspectos de la IC que parecen ser importantes para el pronóstico, como la activación neurohormonal, los síntomas, la función cardíaca en reposo y la calidad de vida. csgg05 Parece que un ejercicio moderado mejora la historia natural de la IC; y creemos prudente proponer a los pacientes que mantengan un cierto nivel de forma física con pautas de ejercicio aeróbico leve o moderado, ya que no hay datos que indiquen que esta actividad sea perjudicial y, en cambio, sí parece posible que sea beneficioso tanto para los síntomas como para el estado psicológico del sujeto.

Tratamientos en investigación y perspectivas de futuro

En los últimos 10 años se han hecho grandes avances en el tratamiento de la IC en los estudios clínicos realizados en IC leve o moderada en estadio 2; el uso de los IECA y de los betabloqueantes ha reducido la mortalidad en más del 40% y la adición de la CRT-D al tratamiento farmacológico de fondo óptimo en pacientes con defectos de la conducción intraventricular reduce la mortalidad en más del 60%. Estos avances se manifiestan en forma de un mejor resultado clínico en los estudios poblacionales. Queda un reto por delante y hay un número creciente de casos con IC que garantizan la continuación de los esfuerzos tendentes a mejorar el tratamiento farmacológico y el tratamiento con dispositivos. No obstante, para alcanzar estos avances es necesario que los sujetos con IC sigan participando en los protocolos de investigación, que habitualmente son accesibles sólo en los centros más grandes y bien organizados dedicados a la IC. Más importante aún es que es necesario traducir más rápidamente estos avances en el tratamiento de la IC en la comunidad, para lo que se requiere un gran esfuerzo de colaboración entre los distintos miembros de la industria sanitaria, es decir, las compañías farmacéuticas y las fabricantes de dispositivos, los centros universitarios, las organizaciones sanitarias y todos los médicos.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca (directrices)

Referencias

Bristow MR, Lowes BD. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca. En: Zipes DP, Libby P, Bonow RO y Braunwald E, coordinadores. Tratado de Cardiología. 7ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 603-17.

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Función contráctil del corazón intacto

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farmacoterapia, insuficiencia cardiaca

Fármacos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

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El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca se divide en dos contextos y métodos distintos: tratamiento de la IC crónica descompensada y tratamiento de la IC crónica estable. Los objetivos de estos dos tipos de tratamiento son diferentes y parte de la dificultad de tratar a pacientes individuales con IC es el arte de conseguir que los pacientes de la primera categoría pasen a la segunda. En el tratamiento de los pacientes con IC descompensada, los objetivos consisten en estabilizarles, restaurar la perfusión de los órganos, devolver la presión de llenado a niveles óptimos e iniciar el paso al tratamiento crónico. En contraste, los objetivos del tratamiento de los pacientes con IC estable crónica son prolongar la supervivencia, reducir al mínimo los síntomas y la incapacidad, mejorar la capacidad funcional y retrasar la progresión de la enfermedad. Los diuréticos, los vasodilatadores y los fármacos isótropos positivos se usan para reducir al mínimo los síntomas y mejorar la capacidad funcional, y los inhibidores neurohormonales se emplean de forma principal para aumentar la supervivencia y retrasar la progresión de la enfermedad.

Diuréticos

Vasodilatadores

Fármacos inótropos positivos

Inhibidores neurohormonales

Referencias

Bristow MR, Linas S, Port JD. Fármacos en el tratmiento de la insuficiencia cardíaca. En: Zipes DP, Libby P, Bonow RO y Braunwald E, coordinadores. Tratado de Cardiología. 7ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 569-601.

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farmacoterapia

Farmacoterapia (principios)

Importancia del uso correcto de los fármacos

Decisión clave en la farmacoterapia: riesgo frente a beneficio

La premisa fundamental subyacente a la administración de un medicamento es que el beneficio previsto o real supere el riesgo previsible. Los beneficios del tratamiento farmacológico se definen inicialmente en pequeños estudios clínicos. Finalmente, se determina el perfil de eficacia y seguridad del fármaco después de comercializarlo y utilizarlo de forma generalizada en cientos de miles de pacientes.

Variabilidad en la acción farmacológica

Los fármacos interaccionan con dianas moleculares específicas para provocar cambios en todo el organismo y la función corporal. Las dianas con las que interaccionan los fármacos para producir efectos beneficiosos pueden ser iguales o no a las responsables de los efectos adversos. Las dianas farmacológicas pueden estar en la circulación, la superficie celular o el interior de las células. Se han desarrollado numerosos medicamentos nuevos para que interaccionen de forma específica con una diana farmacológica concreta, por ejemplo, HMG-CoA reductasa, enzima conversora de la angiotensina, receptores acoplados a la proteína G (alfa, beta, AT 1, histamina y otros muchos) y receptores IIb/IIIa plaquetarios. Por otro lado, muchos fármacos de uso generalizado en enfermedades cardiovasculares fueron desarrollados en una época en la que no era posible identificar dianas moleculares específicas, como digoxina, amiodarona y ácido acetilsalicílico. En algunos casos, se han identificado posteriormente las dianas moleculares de estos medicamentos: el efecto principal de digoxina es la inhibición de la ATP asa Na-K, mientras que el ácido acetilsalicílico acetila de forma permanente un residuo serina específico en la enzima ciclooxigenasa. No obstante, la clonación de múltiples isoformas de la ciclooxigenasa ha permitido detectar que el ácido acetilsalicílico actúa en múltiples dianas moleculares. Esto ha permitido desarrollar inhibidores más específicos y están evaluándose sus efectos en pacientes con enfermedades cardiovasculares y de otra naturaleza.

Mecanismos que explican la variabilidad de acción farmacológica
Dos procesos principales determinan como la interacción entre un medicamento y su molécula diana puede producir acciones farmacológicas diferentes en el paciente. El primero, la farmacocinética, describe la llegada del fármaco a su molécula diana y su retirada de esta, e incluye los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. En conjunto, se denominan “disposición del fármaco”. Se han desarrollado técnicas potentes (aplicables a diferentes medicamentos y clases farmacológicas) para analizar la disposición del fármaco, que han permitido establecer una serie de principios que pueden utilizarse para ajustar la dosis y aumentar así la probabilidad de un efecto beneficioso al tiempo que se minimiza la toxicidad.
El segundo, la farmacodinámica, describe cómo la interacción entre un fármaco y su diana genera efectos moleculares, celulares, en todo un órgano y en todo el organismo. Las causas de la variabilidad farmacodinámica son las características de la molécula diana y el contexto biológico en el que se produce la interacción fármaco-diana. Por esta razón, los métodos de análisis de la farmacodinámica tienden a ser específicos de clase. En la práctica, la variabilidad farmacodinámica es una consecuencia de la enfermedad, sobre todo de aquella para la que se utiliza el fármaco.

Farmacogenética y farmacogenómica
Esta visión contemporánea de las acciones medicamentosas identifica una serie de moléculas que participan en las acciones farmacológicas en los pacientes: enzimas que metabolizan el fármaco, moléculas de transporte del fármaco, dianas farmacológicas y moléculas que modulan la biología en la que se produce la interacción fármaco-diana. La amplia mayoría de estas moléculas son proteínas, por lo que las variaciones en los genes que las codifican podrían contribuir a la variabilidad de las acciones farmacológicas. Durante décadas se han detectado ejemplos aislados de agregación familiar de respuestas inusuales al tratamiento farmacológico que han definido el campo de la farmacogenética. Estas respuestas anómalas infrecuentes identificadas en algunas familias surgen por lo general como consecuencia de mutaciones, definidas habitualmente como variantes raras de ADN relacionadas con un fenotipo de enfermedad. Gracias al conocimiento de la secuencia del genoma humano se ha comprobado que las variantes de ADN son muy frecuentes , con un promedio de 1 por cada 300 pares de bases. Éstas variantes , denominadas polimorfismos, pueden alterar o no la expresión o función de los genes. El campo naciente de la farmacogenómica está intentando definir los polimorfismos frecuentes, o grupos de polimorfismos, que explican la variabilidad de la acción farmacológica. Por último, es posible determinar el genotipo de una persona antes de indicar una medicación, para asegurar que el beneficio es máximo y el riesgo mínimo: este concepto se denomina “genotipificación preindicación”.

Farmacocinética

Principios farmacocinéticos en el control de la farmacoterapia

Biodisponibilidad y ajuste de dosis (editar)
Distribución (editar)
Mecanismo de aclaramiento (editar)

Relevancia clínica del metabolismo farmacológico polimorfo: concepto de farmacocinética de alto riesgo
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La ausencia de una vía específica de metabolismo farmacológico, debido a factores genéticos o a la administración de otros medicamentos, tiene diferentes consecuencias clínicas. Cuando un fármaco tiene varias vías de eliminación, es poco probable que la alteración de una de ellas tenga consecuencias clínicas relevantes porque la eliminación se realiza por las otras vías. Por otro lado, un fármaco que se elimina por una sola vía puede acumularse en plasma o fallar la formación de metabolitos si se altera esta vía, lo que aumenta el riesgo de respuestas farmacológicas inusuales.

Farmacodinámica y genética de las respuestas a fármacos

Los fármacos pueden producir efectos diferentes incluso en ausencia de variabilidad farmacocinética. Esta diversidad puede deberse a la variabilidad en las dianas moleculares con las que interacciona el fármaco para producir sus efectos (beneficiosos y adversos), así como a variabilidad en el contexto biológico ampliado en el que tiene lugar la interacción fármaco-diana. Algunos ejemplos sencillos apuntan a que se trata de un mecanismo común de variabilidad en la acción farmacológica: el efecto del tratamiento trombolítico en un paciente sin trombo es claramente diferente al presente en otro con una trombosis coronaria aguda, los efectos antiarrítmicos de digital dependen de la concentración sérica de potasio y los efectos vasodilatadores de los nitratos, beneficiosos en pacientes con cardiopatía isquémica y angina, pueden ser catastróficos en sujetos con estenosis aórtica.
El número de variantes de ADN identificadas en genes clave que controlan este contexto biológico (así como en genes que codifican las propias dianas farmacológicas) como factores que contribuyen a la variabilidad en la acción del fármaco está aumentando. En la actualidad se conocen numerosos ejemplos de asociaciones entre polimorfismos de ADN y gravedad de la enfermedad. Existe poca información sobre polimorfismos que modulan las respuestas a fármacos cardiovasculares. Es importante recordar que la ciencia genómica está en su infancia, por lo que estas asociaciones requieren una evaluación y confirmación independiente de su relevancia clínica y coste-efectividad antes de que puedan aplicarse a la práctica clínica.

Principios de la optimización de dosis

Antes de comenzar el tratamiento hay que definir los objetivos de la farmacoterapia. Éstos pueden ser la corrección de una alteración fisiopatológica grave , el alivio de síntomas agudos o crónicos o cambios en criterios de valoración “indirectos” (como presión arterial, colesterol sérico o INR) relacionados con un resultado beneficioso en poblaciones diana. Las lecciones aprendidas con el estudios CAST y los fármacos inotrópicos positivos deben hacer que el médico sea escéptico sobre esta terapia guiada por marcadores indirectos en ausencia de estudios clínicos controlados.

Monitorización de la concentración plasmática
Para algunos fármacos pueden crearse curvas que relacionan la concentración farmacológica con la incidencia acumulada de efectos beneficiosos y adversos. En estos fármacos resulta muy útil monitorizar la concentración plasmática para asegurarse de que se encuentra en un intervalo terapéutico (es decir, por encima del mínimo necesario para la eficacia y por debajo del máximo que puede ocasionar efectos adversos). Esta monitorización también es útil para asegurarse del cumplimiento y detectar interacciones medicamentosas de origen farmacocinético subyacentes a una eficacia o toxicidad imprevistas a dosis habituales. Las muestras para la determinación de la concentración plasmática deben obtenerse por lo general inmediatamente antes de la siguiente dosis, en equilibrio estacionario. Estas concentraciones “valle” ofrecen un índice de la concentración plasmática mínima esperada durante un intervalo de administración.
Por otro lado, la mejor forma de monitorización del paciente, bien mediante la concentración plasmática o con otros índices fisiológicos, para detectar toxicidad incipiente es la que se efectúa en el momento en que se supone que el fármaco alcanza su concentración máxima. Así, el seguimiento de la prolongación del QT durante el tratamiento con sotalol debe realizarse 1 a 2 horas después de la administración de una dosis del fármaco en equilibrio estacionario.


Ajustes de dosis

No es habitual que un paciente siga un tratamiento farmacológico crónico con un solo medicamento. Lo más frecuente es que los pacientes con distintos grados de disfunción de órganos específicos necesiten varios medicamentos. Aunque puede estar justificado el tratamiento con un solo producto, en estas circunstancias el médico debe detectar el riesgo de efectos imprevisibles, sobre todo de toxicidad.
La presencia de una nefropatía avanzada obliga a reducir la dosis de los fármacos eliminados principalmente mediante excreción renal. Algunos ejemplos son digoxina, dofetilida y sotalol. Si la nefropatía es más leve, el ajuste de la dosis viene determinado por los datos clínicos disponibles y por la probabilidad de toxicidad grave si el fármaco se acumula en el plasma por un defecto de eliminación. La insuficiencia renal reduce la unión a proteínas de algunos fármacos (p. ej., fenitoina). En este caso, una concentración total del fármaco en el intervalo terapéutico puede representar en realidad un valor tóxico de fármaco no unido a proteínas.
La hepatopatía avanzada se caracteriza por una disminución del metabolismo hepático del fármaco y por cortocircuitos portocavas que disminuyen el aclaramiento (y sobre todo el aclaramiento de primer paso) además, estos pacientes suelen tener otros trastornos importantes de la homeostasis, como coagulopatías, ascitis grave y alteración del estado mental. Estas alteraciones pueden afectar profundamente no sólo a la dosis de fármaco necesaria para conseguir un efecto potencialmente terapéutico, sino también a la percepción de los riesgos y beneficios, lo que modifica la evaluación por el médico de la necesidad real de tratamiento.
Las cardiopatías ocasionan de forma similar varias alteraciones en la eliminación y sensibilidad al fármaco que pueden alterar la dosis terapéutica o la percepción por parte del médico de la indicación del tratamiento, basándose en la evaluación de los riesgos y beneficios. Los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda tienen con frecuencia una prolongación del QT, por lo que el riesgo de arritmias puede aumentar. Por esta razón, se aconseja evitar los antiarrítmicos que prolongan el QT en estos pacientes. En la insuficiencia cardíaca, la congestión hepática puede disminuir el aclaramiento farmacológico, lo que aumenta el riesgo de toxicidad con dosis habituales de ciertos fármacos. Algunos ejemplos son los sedantes, lidocaína y los betabloqueantes. Además, los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una menor perfusión renal, por lo que precisan un ajuste de la dosis. La insuficiencia cardíaca se caracteriza también por una redistribución del flujo sanguíneo regional. Esto puede reducir el volumen de distribución y aumentar el riesgo de toxicidad farmacológica. Probablemente, el ejemplo mejor conocido es lidocaína: en los pacientes con insuficiencia cardíaca hay que reducir la dosis de carga por una alteración en la distribución, mientras que en el caso de insuficiencia cardíaca y hepatopatía hay que reducir las dosis de mantenimiento por una alteración del aclaramiento.
La edad es un factor importante para determinar la dosis de fármaco, así como la sensibilidad a sus efectos. En la infancia, las dosis se calculan en miligramos por kilogramo de peso, aunque con frecuencia no existe una referencia fiable. La diferente maduración posnatal de los sistemas de disposición farmacológica puede suponer un problema especial en los neonatos. Las personas ancianas tienen con frecuencia un menor aclaramiento de creatinina, incluso con una concentración sérica de creatinina normal, por lo que conviene ajustar la dosis de los fármacos excretados por vía renal. La disfunción sistólica con congestión hepática es más frecuente en caso de edad avanzada. La vasculopatía y la demencia son frecuentes en los ancianos y pueden favorecer la hipotensión postural y el riesgo de caídas. Por esta razón, algunos fármacos como los sedantes, antidepresivos tricíclicos o anticoagulantes deben utilizarse sólo cuando el médico esté convencido de que los beneficios superan claramente a los riesgos.

Interacciones medicamentosas

Hay numerosos mecanismos de interacciones de tipo farmacocinético y farmacodinámico. Estas interacciones pueden tener su origen en una alteración farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Además, los fármacos pueden interaccionar a nivel farmacodinámico. La coadministración de dos antihipertensivos provoca una hipotensión excesiva. De forma similar, la coadministración de ácido acetilsalicílico y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia, aunque esta combinación también puede ser beneficiosa.

Expectativas de futuro

En los últimos 20 años se han producido avances destacados en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, debidos en parte al desarrollo de fármacos eficaces y bien tolerados, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los IECA y los betabloqueantes. Estos avances, junto a la mejoría de técnicas no farmacológicas han prolongado notablemente la supervivencia de los pacientes con cardiopatías avanzadas. Por este motivo, la polimedicación es cada vez más frecuente en una población envejecida y con enfermedades crónicas. En este contexto, los efectos farmacológicos son cada vez más variables, lo que refleja las interacciones entre medicamentos, enfermedad subyacente, mecanismos de enfermedad y carga genética.
Un conocimiento creciente de la base genética de la variabilidad de las acciones de los fármacos alienta la esperanza de controlar dicha variabilidad. No obstante, surge el problema de la puesta en práctica de dicha estrategia y de los costes de la individualización del tratamiento basada en al genética. Una visión alternativa es que existen tratamientos eficaces que no han sido empleados en la población que podría beneficiarse de ellos. Las dos formas de verlo no son mutuamente excluyentes. Al afrontar esta complejidad creciente, la relación entre el médico y el paciente sigue siendo la pieza clave de la terapéutica moderna. El inicio de un tratamiento farmacológico supone un nuevo experimento clínico, por lo que los médicos deben mantenerse alertas sobre la posibilidad de efectos inusuales de los fármacos que pueden aportar indicios importantes para identificar mecanismos imprevistos, pero importantes, responsables de los efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos.

Referencias

Roden DM. Principios de farmacoterapia. En: Zipes DP, Libby P, Bonow RO y Braunwald E, coordinadores. Tratado de Cardiología. 7ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 43-52.

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